（通讯员：曾悦）在微生物对抗外源基因入侵的博弈中，原核Argonaute（Ago）蛋白作为新的防御系统扮演着重要角色。生猪健康养殖协同创新中心、农业微生物资源发掘与利用全国重点实验室、性爱网
动物医性爱网张安定研究团队在 Nucleic Acids Research 发表研究，发现嗜盐古菌 Natronobacterium gregoryi Argonaute蛋白（NgAgo）能限制I类整合酶 IntI-1的功能，抑制抗生素抗性基因片段的插入和切除。该过程中，NgAgo 发挥作用并不依赖于传统的切割核酸的机制。NgAgo直接干扰 IntI-1 与 靶DNA 的结合，成为对抗耐药性扩散的新型防御系统。此外，该研究还发现携带 IntI 的菌株极少共存 pAgo，暗示这种干涉在微生物进化中具有独特意义。
在原核生物漫长的进化过程中，水平基因转移是推动遗传多样性和适应性的动力之一，然而过频或无序的转移也可能导致基因组不稳定和抗药性泛滥。为应对这一挑战，细菌和古菌进化出了丰富的“防御体系”，如限制-修饰系统和 CRISPR-Cas 系统，精准识别和降解外源 DNA，构建稳定的遗传背景。位点特异性整合酶家族（如 IntI-1）是抗生素抗性基因转移的关键酶之一，能够精准识别特定 DNA 位点，介导抗性基因片段的插入和切除，推动抗性基因在菌群之间迅速扩散。之前的研究者更多关注 pAgo 作为一种“核酸酶”型防御蛋白，通过切割外源 DNA 或 RNA 限制侵害（Swarts et al. 2014）。然而，本研究发现，源自极端盐碱菌的 NgAgo 可在不依赖核酸酶活性的情况下，直接结合 IntI-1 重组酶，并抑制其对靶 DNA 位点（attI、attC）的识别和结合，从而阻断抗性基因片段的重组和转移。这一新型防御机理，拓展了 pAgo 在微生物进化和遗传稳定性中的意义，也为抑制抗性基因水平转移、维持菌群遗传结构提供了新方向。
本研究团队通过生物信息学检索发现，pAgo 蛋白和 IntI 重组酶在原核生物中虽广泛分布，但它们极少共存于同一基因组中。这一发现暗示，携带 pAgo 的菌株在进化过程中对 IntI 介导的抗性片段重组产生某种抑制和排斥，从而降低抗性基因片段的入侵和重排概率，维护自身遗传背景的稳定性。相比之下，CRISPR-Cas 系统与 IntI 重组酶显示出更高的共现比例，暗示它们之间在共生和共演化过程中，形成了某种相对平衡或互补的动力学关系。一方面，CRISPR-Cas 可靶向切除过量或有害的外源 DNA，限制抗性元件的侵入；另一方面，IntI 可在特定情况下提供适应性的遗传片段，协助宿主在新环境中的快速适应。对比之下，pAgo 的低共现和 IntI 的高共现，代表了微生物对遗传稳定性的不同进化侧重：一种是排斥潜在有害的移动元件，另一种是平衡引入新基因和维持宿主适应性的动力之间的博弈，共同构成微生物抗性和适应性演化的复杂网络。
论文链接：
//doi.org/10.1093/nar/gkaf248
（审核人：张安定）
